암의 명백한 징후일 수 있는 환자의 혈액 속 미생물 DNA

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그레고리 포어가 대학교 1학년이었을 때, 그의 건강한 할머니는 그녀가 말기 췌장암에 걸렸다는 것을 알고 충격을 받았습니다. 이 질환은 12월 말에 진단되었고 그녀는 1월에 죽었습니다.

"그녀는 사실상 아무런 경고 신호나 증상도 없었습니다."라고 푸어씨는 말했습니다. "왜 그녀의 암이 더 일찍 발견되지 않았는지, 왜 그들이 시도했던 치료법에 저항력이 있는지 아무도 말할 수 없었습니다."

포어가 대학 연구를 통해 알게 되었을 때, 암은 전통적으로 인간 게놈의 질병으로 여겨져 왔습니다. 우리 유전자의 돌연변이는 세포들이 죽음을 피하고, 증식하며, 종양을 형성하도록 해줍니다. 하지만 포어 박사는 미생물들이 췌장암의 대부분을 어떻게 침범하고 어떻게 이 환자들에게 주어지는 주요 화학요법 약을 분해할 수 있는지를 보여주는 2017년 사이언스 연구를 보았을 때, 박테리아와 바이러스가 이전에 생각했던 것보다 암에 더 큰 역할을 할 수 있을 것이라는 생각에 흥미를 느꼈습니다. 포어는 현재 캘리포니아 대학교 샌디에이고 의과대학의 MD/Ph.D. 학생으로, 박사 롭 나이트의 연구실에서, 미시바이오메 혁신 센터의 교수 겸 이사로서 대학원 논문 작업을 진행하고 있습니다.

학제간 협력자 그룹과 함께, 포어(Poore)와 나이트(Knight)는 누가 암에 걸렸는지, 그리고 종종 어떤 타입의 미생물 DNA(균과 바이러스)를 그들의 혈액에 존재하는지를 분석하는 새로운 방법을 개발했습니다. 2020년 3월 11일 자연에서 발표된 이 연구는 암을 보고 진단하는 방법을 변화시킬 수 있습니다. "대부분의 이전의 모든 암 연구 노력은 종양이 무균 환경이라고 가정했고, 인간의 암 세포가 우리 몸 안과 위에 살고 있는 박테리아, 바이러스 그리고 다른 미생물들과 가지고 있을지도 모르는 복잡한 상호작용을 무시했습니다,"라고 나이트는 말했습니다. 

"우리 몸 안에 있는 미생물 유전자의 수는 인간의 유전자의 수보다 엄청나게 많으므로, 그것들이 우리 건강에 대한 중요한 단서를 준다는 것은 놀랄 일이 아닙니다."

 

암 관련 미생물 패턴

연구원들은 먼저 수천 개의 환자 종양에서 얻은 게놈과 다른 정보를 포함하는 국립 암 연구소의 데이터베이스인 The Cancer Genome Atlas에서 이용할 수 있는 미생물 데이터를 조사했습니다. 연구팀이 알고 있는 바로는, 인간의 염기서열 데이터에서 미생물 DNA를 식별하기 위한 가장 큰 노력입니다.

암 유형 33개를 가진 10,481명의 환자를 나타내는 18,116개의 종양 샘플에서 특정 암 유형과 관련된 뚜렷한 미생물 서명 또는 패턴이 나타났습니다. 인간 파필로마바이러스(HPV)와 자궁경부와의 연관성, 머리와 목암, 후소박테리아종과 위장암의 연관성 등 기대되는 것도 있었습니다. 하지만 연구팀은 이전에 알려지지 않은 미생물의 사인을 밝혀냈는데, 이는 암 유형 간에 강하게 차별화되었습니다. 예를 들어, 파칼리박테리아 종의 존재는 대장암을 다른 암과 구별했습니다.

수천 개의 암 샘플의 미생물 프로필로 무장한 연구원들은 특정 미생물 패턴을 특정 암의 존재와 연관시키기 위해 수백 개의 기계 학습 모델을 훈련하고 테스트했습니다. 기계 학습 모델은 환자의 혈액에서 얻은 미생물 데이터만 사용하여 환자의 암 유형을 식별할 수 있었습니다.

그 후 연구원들은 데이터 세트에서 고급(III 및 IV 단계) 암을 제거했고, 혈액에서 유도된 미생물 데이터에만 의존하는 초기 단계에서 많은 암 유형을 여전히 구별할 수 있다는 것을 발견했습니다. 연구팀이 샘플에 대해 가장 엄격한 생물정보학 제독을 수행했을 때에도 결과는 유지되었고, 이로 인해 미생물 데이터의 90% 이상이 제거되었습니다.

 

미생물 DNA 테스트 적용

이러한 미생물 패턴이 실제 세계에서 유용할 수 있는지 여부를 결정하기 위해 나이트, 푸어 및 팀은 UC 샌디에이고 보건소의 무어 암 센터의 협력자들에 의해 제공된 전립선암 환자 59명, 폐암 환자 25명, 흑색종 환자 16명의 혈액 유도 혈장 샘플을 분석했어요. 오염을 최소화하기 위해 개발된 새로운 도구를 사용하여, 연구원들은 각 암 환자 샘플에 대한 미생물 서명을 개발하여 서로 비교하고 UC 샌디에이고 의과대학의 HIV 행동 연구 센터에서 제공한 69명의 건강한 HIV 음성 지원자로부터 플라즈마 샘플과 비교했습니다.

이 팀의 기계 학습 모델은 암에 걸린 대부분의 사람들과 그렇지 않은 사람들을 구별할 수 있었습니다. 예를 들어, 모델들은 86%의 민감성을 가진 폐암과 100%의 특이성을 가진 폐질환이 없는 사람을 정확하게 구별할 수 있습니다. 그들은 종종 어느 참가자가 세 가지 암 유형 중 어느 것을 가지고 있는지 알 수 있었습니다. 예를 들어, 모델들은 전립선암에 걸린 사람과 81퍼센트의 감수성을 가진 폐암을 정확하게 구별할 수 있습니다.

 

공동저자인 MD의 Sandip Pravin Patel은 "혈액 한 관에 종양의 DNA(자연)와 환자의 미생물(육아)의 DNA를 포괄적으로 분석하는 능력은 말하자면 암에 대한 숙주-환경 상호작용을 더 잘 이해하는 데 중요한 진전"이라고 말했습니다. UC샌디에이고 보건소 모레스 암 센터의 인공 요법입니다.

"이러한 접근법을 통해 진단뿐만 아니라 장기적인 치료 모니터링을 위해 시간이 지남에 따라 이러한 변화를 모니터링할 수 있는 잠재력이 있습니다. 이것은 암 환자들을 돌보는 데 중요한 영향을 미칠 수 있고, 암의 조기 발견에 있어서, 만약 이러한 결과들이 추가적인 테스트에서 계속 유지된다면 말입니다."

 

현재의 암 진단과 비교

파텔에 따르면, 현재 대부분의 암 진단은 의심되는 암 부위로부터 샘플을 제거하거나 특정 암과 관련된 분자 마커를 찾는 전문가들에 의한 검체 분석을 필요로 합니다. 이러한 접근 방식은 침습적이고 시간이 오래 걸리며 비용이 많이 듭니다.

현재 몇몇 회사들은 간단한 혈액 추첨을 통해 특정 암을 신속하게 진단할 수 있는 방법과 종양에 의해 유출된 DNA 순환에서 암 고유의 인간 유전자 변이를 감지할 수 있는 기술을 개발하고 있습니다. 이 접근법은 이미 일부 유형의 이미 진단된 암에 대한 종양의 진행을 모니터링하는 데 사용될 수 있지만, 아직 미국 식품의약국(FDA)에서 진단용으로 승인되지 않았습니다.

"액체 조직 검사와 초기 암 검출 분야에서 놀라운 진전이 있었지만, 현재의 액체 생물검사는 아직 정상적인 유전적 변이를 진짜 초기 암과 확실하게 구별하지 못하고 있으며, 인간의 유전자 변형이 알려지지 않았거나 검출되지 않은 곳에서는 암을 줍지 못합니다."라고 부원장이기도 한 파텔이 말했다. 샌디에이고 정밀 면역 치료 센터의 책임자입니다.

그렇기 때문에 현재의 액체 바이오시스는 낮은 질병 부담으로 설정되는 거짓 음성 결과를 반환할 위험이 종종 있습니다. "종양에서 나온 희귀 세포에서 아주 희귀한 인간 유전자 돌연변이를 발견하는 것은 어렵습니다."라고 파텔이 말했습니다. "그들은 간과하기 쉽고, 정말 그럴 때 암이 없다는 말을 듣게 될지도 모릅니다."

연구원들에 따르면, 인간의 종양 DNA를 순환하는 것에 비해, 미생물 DNA에 기초한 암 검출의 한 가지 장점은 다른 신체 부위들 사이에서 그것의 다양성입니다. 이와는 대조적으로 인간의 DNA는 본질적으로 몸 전체에서 동일합니다. 연구는 희귀한 인간의 DNA 변화에 의존하지 않음으로써, 혈액 기반 미생물 DNA 판독값이 현재의 액체 생체검사 테스트보다 초기 단계에서 암의 존재와 유형을 정확하게 감지할 수 있을 뿐만 아니라, 그러한 플랫폼에 의해 감지할 수 있는 유전적 돌연변이 없는 암의 경우일 수 있다고 제안합니다.

 

주의 사항

연구원들은 혈액에 기초한 미생물 DNA 판독이 암의 징후를 놓치고 거짓 음성 결과를 반환할 가능성이 여전히 있다고 재빨리 지적합니다. 하지만 그들은 더 많은 데이터로 기계 학습 모델을 다듬기 때문에 새로운 접근 방식이 더욱 정확해질 것으로 기대하고 있습니다.

그리고 거짓 부정은 미생물 DNA 접근법에서 덜 흔할지 모르지만, 잘못된 긍정- 여러분이 그렇지 않을 때 암에 걸린다는 것을 듣는 것은 여전히 위험합니다.

파텔 박사는 암이 조기에 발견된다고 해서 반드시 즉각적인 치료가 필요한 것은 아니라고 말했습니다. 어떤 DNA 변화는 암이 아니고, 노화와 관련된 변화이거나, 해가 없거나, 자기해결이다. 테스트가 없다면 여러분은 그들에 대해 결코 알 수 없을 것입니다. 그렇기 때문에 더 많은 검진을 받고 더 많은 암 진단을 받는 것이 항상 좋은 것은 아닐 수 있으며 전문적인 임상의가 결정해야 한다고 파텔은 말했습니다.

연구팀은 또 미생물 판독 결과 암이 발견되더라도 진단을 확인하고 종양 단계를 파악하며 정확한 위치를 파악하기 위해 추가 검사가 필요할 가능성이 높다고 경고했습니다.

 

앞으로의 상황

Knight는 그의 팀이 이러한 초기 관찰 결과를 FDA가 승인한 암 진단 테스트로 더 발전시키기 때문에 많은 어려움이 여전히 남아있다고 말했습니다. 무엇보다도, 그들은 훨씬 더 크고 더 다양한 환자 집단에서 그들의 발견을 검증할 필요가 있습니다. 값비싼 사업이죠. 그들은 많은 다양한 사람들 사이에서 "건강한" 혈액 기반 미생물 판독치가 어떤 모습일지 정의할 필요가 있습니다. 그들은 또한 그들이 사람의 혈액에서 발견할 수 있는 미생물의 서명이 살아있는 미생물, 죽은 미생물, 혹은 그들의 내용을 퍼뜨리고 있는 죽은 미생물의 서명이 그들이 접근법을 다듬고 개선하는데 도움을 줄 수 있는 통찰력에서 나온 것인지에 대해서도 알고 싶어합니다.

진단 테스트의 규제 승인, 상업화 및 임상적 적용을 위한 다음 단계를 통해 혈액 기반 미생물 DNA 판독을 진전시키기 위해 Knight와 Poore는 특허 출원을 했고, Jacobs Sch의 실습 교수인 Sandrine Miller-Montgomery와 함께 Microoma라는 스핀아웃 회사를 설립했습니다. 엔지니어링 팀장이자 Microbiom I 센터의 전무이사입니다.

 

최근의 연구는 암 생물학 분야에서 중요한 변화를 일으킬 수 있다고 포어 교수는 말했습니다.

"예를 들어, 미생물학자들은 그들의 실험에서 많은 오염 통제를 사용하는 것이 일반적인 관례이지만, 이것들은 역사적으로 암 연구에서 거의 사용되지 않았습니다,"라고 그는 말했다. "우리는 이 연구가 미래의 암 연구자들에게 '미생적으로 의식하는' 것을 장려하기를 바랍니다.'"

연구원들은 또한 암 진단은 새로 발견된 암 관련 혈액 미소 생물체의 시작일 수도 있다고 제안합니다.

"미생물 개체군이 암으로 이동하는 방식에 대한 새로운 이해는 완전히 새로운 치료 방법을 열 수 있습니다."라고 밀러-몽고메리가 말했습니다. "우리는 이제 미생물들이 그곳에 있다는 것을 알고 있지만, 그들은 무엇을 하고 있을까요? 그리고 우리가 암을 치료하기 위해 이 미생물들을 조작하거나 흉내낼 수 있을까요?"